1943年2月8日,高幸枝出生于父母皆是日本留学生的开明家庭,父母结婚后回到台湾,定居台北新店。家中经营碾米场和西药房,家境小康,上有一个哥哥,下有一个妹妹,因为母亲是南部西螺人,因此家里习惯用台语沟通。
1962年,仍于台北艺专就读的高幸枝,投考中央电影公司,同期或前後期有王莫愁,归亚蕾,勾峰等知名演员。之后多参与台语电影演出,毕业后,亦从事台语电影之演员工作。1964年,高幸枝首度担纲主演台语片《恩重如山》,演出老师一职,因科班表演技巧,被归於实力派演员。同年,台语片迅速没落,她也参与国语片,其中担任女配角的《蚵女》一片,于亚太影展打败《梁山伯与祝英台》,获得最佳影片。高幸枝真正让台湾观众熟悉的,是电视剧演出。1972年以现场同步方式播出,由台湾西螺少林武术传承的真实故事改编的中华电视公司连续剧《西螺七剑》,是她所主演戏剧中,最为人熟悉的电视剧。该出连演222集的连续剧中,在戏中演出「四崁」的高幸枝,亦与剧中主角之一「阿善师」刘林成为夫妻。据闻这段婚姻因为刘林的一段外遇,高幸枝和刘林10多年不讲话,至她去世死亡前两天,才把自己签好的那份离婚同意书给了刘林。虽然因为外型关系,高幸枝并无主演甚多影片,但饰演了许多如慈母或坏婆婆的配角角色,为台湾台语电视剧常见的熟面孔。除此,她也偶尔参与如：国语电影《小毕的故事》的演出。之後,她尝试参与电视幕後工作,2002年制作之台语连续剧《素心兰》为其代表作。
2006年6月26日,尚於大爱电视台参与连续剧演出的高幸枝因肾脏癌肿瘤破裂过世,享年63岁。
1.秋莲导演:赖成英2.秋灯夜雨导演:姚凤磐Feng-panYao3.再见阿郎导演:白景瑞Ching-juiPai4.恨你入骨导演:郭清江ChingChiangKuo5.危险的青春导演:辛奇6.今天不回家导演:白景瑞Ching-juiPai7.飞龙王子破群妖导演:汤慕华8.男之罪孽导演:罗文忠9.婚夜奇闻导演:阳光10.烧酒仙大闹女人岛导演:千万11.男人的眼泪导演:施富雄12.雷堡风云导演:李嘉ChiaLi13.蚵女导演:李嘉,李行14.龙山寺之恋导演:白克KePai